隠し難易度
クリア後の特典としてさらに高難易度のプレイが追加される。
リアルサバイバルモード
通常のモードとの違いとして、自動照準が働かない、難易度は強制的にHARD、アイテムBOX同士が繋がっていない、無限武器を使用できない。
細かい点を挙げれば、この難易度では、東の階段廊下(1F)と裏口への廊下をむすぶドアを何度でも通行できる。爆弾ゾンビが出現しない。
インビジブルモード
名前の通り、敵の姿が見えない(ただし、一部の場所や敵の種類によっては、敵の居場所を特定できる場合もある)。自動照準は働かず、無限武器も使用できない。しかし、難易度の選択やアイテムBOX同士の繋がりはある。
東の階段廊下(1F)のドアは通常と同じ。爆弾ゾンビは出現しない。クリアするとディレクターのメッセージと没ネタ画が開覧できる。
ナイフ
基本的にはオリジナルと変わらないが、クリスの方が大振りで威力が高い。ジルの方は構えが変化し、水平攻撃が独自の振りになっている。素材にカーボンを使用しているようだ。なお、オリジナル版では出来た『スタートキャンセル』は不可能になっている。ゾンビの頭に攻撃すると2倍のダメージが与えられる。
ハンドガン
ベレッタM92FS。『サムライエッジ スタンダードモデル』というバージョンでスターズに配備されている。隙が小さく反動が少ない為ヒットアンドアウェイ(一撃離脱)に向いている。ただし威力は低く弾薬を消費しやすい。なお本作ではクリティカルヒットの発生条件が従来と異なる。
ショットガン
ウィンチェスターM1897。至近距離からの威力は高い。但しオリジナル版と比べて少し反動が増したため、注意が必要。ゾンビの頭に向けて撃ち込めば一定確率で頭部を破壊出来る。
アサルトショットガン
ベネリM4。初登場。通常のショットガンより威力が若干高く、装弾数が増加。分岐によっては入手できない武器である。リチャードが使っていた武器。
バイオハザード4にもライオットガンの名で登場。
グレネードランチャー
3種の弾薬を使い分ける事が可能な武器。一発あたりの威力はショットガンよりも遥かに高い。また、オリジナル版と異なり、武器内に弾薬が残っていても他の弾薬に入れ替える事が出来る。但し放物線を描いて飛んでいくため扱いづらい。ジルのみ使用可。武器内の弾薬がいきなり最大(255発)になるバグが発見された。
火炎放射器
クリス専用。アンブレラ社製。ストーリー上必ず使うので、使用場所が限られており、射程も短い。わずか数秒で燃料切れする。
マグナムリボルバー
銃身にウエイトが付けられている競技用の銃。これを装備すると移動モーションが少し独特になり、移動速度が落ちる。弾薬も入手しづらいので、使う場所を考えないとすぐ弾切れになる。また、今回は敵のHPが上昇したのに比例し、威力も若干上がっている。だが、タイラント相手には少なくとも6発は撃ち込まなくてはならなくなっている。
護身用拳銃
レミントンデリンジャー。マグナムリボルバー並みの威力を持つ武器。ハンターも一撃で倒せる。但し、元々装弾数が2発と少なく、その上にすでに1発使用されているため、入手しても1発しか使えない。予備弾薬も手に入らないので使いどころは難しい上に、撃ってしまうと不用品となる。このような特徴を持つため、最速クリアの場合入手しない人も多い。
バリーの44マグナム
バリー御用達の武器。ジル編のみ入手可。タイラントを一撃で倒せるほど威力が高い上に扱いやすい。但し予備弾薬が無いので、6発撃ち尽くした後は使い捨てとなる。入手する経緯でバリーが死亡してしまう為、この武器を手に入れると必ずバッドエンドルートになる。
ロケットランチャーA
US M202A1。スーパータイラントとの決戦の時に登場する。旧式だが威力は最高。弾は4発。
ロケットランチャーB
個人携帯用ロケットランチャー。35mmロケット弾を使用するタイプで、反動が小さいため連射が可能で上下にも撃つことができる。一定条件を満たせば弾数無制限で使用可能。
サムライエッジ バリーバージョン
バリー仕様のサムライエッジ。3点バースト機構を備えており、40S&W弾を使用する為、威力は高い。敵も貫通する。一定条件を満たせば弾数無制限で使用可能。
ダガーナイフ
ゾンビの噛み付きや即死系のつかみ攻撃を受けた時に使用できるディフェンスアイテム。基本的に自動使用だがオプションで任意に使用するか決めれる。使用するとナイフを敵に刺し、敵の体力の半分ほどのダメージを与える(Sタイラントは怯むのみ)。またゾンビのみ刺した状態で頭部を破壊するとナイフが地面に落ち、使い回すことができる。
閃光手榴弾
クリス専用ディフェンスアイテム。クリチャーの口に仕掛けたのち、数秒後に爆発して即死させる(Sタイラントは足元に投げるので怯むのみ)爆風にも攻撃判定がある。
スタンガン
ジル専用ディフェンスアイテム。高圧電流のスタンガンで大ダメージを与える(Sタイラントは怯むのみ)。使用するにはバッテリーパックが必要(スタンガン自体は最初から所持)
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